توانایی

توانایی

شکل 1-2- شمایی از بیوسنتز پروستاگلاندین و جایگاه اثر داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی
کاربردهای درمانی
همه داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی دارای اثرات ضدتب و ضددرد و ضدالتهاب می‌باشند. اثر ضدتب این داروها از طریق پایین آوردن سطح دمای بدن در هیپوتالاموس اعمال می‌شود. مهمترین کاربرد درمانی این داروها کنترل درد و التهاب بیماری‌های عضلانی-اسکلتی نظیر آرتریت روماتوئید ، استئوآرتریت ، دردهای قاعدگی و پولیپ آدنوماتوز کولورکتال است.
برخی از این بیماری‌های ناشی از عدم توازن در تولید پروستاگلاندین‌ها را می توان با تجویز داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی درمان نمود از جمله این بیماری‌ها بازماندن مجرای شریانی در نوزادان پس از تولد است. پروستاگلاندین‌ها در دوران جنینی مسئول باز نگه داشتن این مجرا هستند و پس از تولد این مجرا با کاهش تولید پروستاگلاندین‌ها بسته می‌شود.
عوارض جانبی
مهمترین عارضه جانبی این داروها زخم‌های گوارشی و کم خونی ناشی از ازدست رفتن خون از طریق این زخم‌ها به ویژه در مصرف مزمن است. این عارضه در مورد استامینوفن و مهارکننده‌های اختصاصی COX-2 وجود ندارد. مصرف همزمان آنالوگ‌های این پروستاگلندین‌ها مثل میزوپروستول باعث رفع این عارضه می‌گردند (14-12).
عوارض جانبی دیگر این داروها که ناشی از مهار بیوسنتز پروستاگلاندین‌ها و ترومبوکسان A2 می‌باشد، شامل اختلال در عملکرد پلاکت‌ها، بسته شدن مجرای شریانی در جنین قبل از تولد، تغییر در عملکرد کلیه‌ها و غیره می‌باشد.
عوارض جانبی داروهای مهارکننده‌ی اختصاصی COX-2 شامل عوارض قلبی–عروقی (حملات قلبی ، انفارکتوس میوکارد و اثرات ترومبوآمبولی ) است. از دیگر عوارض این داروها احتباس سدیم، ادم و افزایش خطر بالارفتن فشار خون است (1و15).
فصل 3- بررسی جایگاه فعال COX-1 و COX-2
جایگاه فعال هر دو ایزوفرم آنزیمی دارای توالی آمینواسیدی بسیار مشابهی هستند و تفاوت‌های جزئی در آن‌ها دیده می‌شود.(7) هر دو ایزوفرم دارای مکان‌ هیدروفوبیک و مکان کربوکسیلات هستند و آمینواسیدهای یکسانی در این مکان‌ها در آن‌ها وجود دارد.
بخش هیدروفوب جایگاه فعال عمدتا حاوی آمینواسیدهایی می‌باشد که دارای زنجیره‌های جانبی هیدروفوب هستند. این آمینواسیدها شامل فنیل‌آلانین 518، تریپتوفان 387، تیروزین 385، لوسین 384، فنیل‌آلانین 381 و متیونین 522 می‌باشند. این بخش از جایگاه فعال مسؤول ایجاد تداخلات و پیوندهای هیدروفوبیک و واندروالس با لیگاند یا مهارکننده‌ی آنزیم است.
در مکان کربوکسیلات عمدتاً کروه‌های کربوکسیل داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی کلاسیک قرار می‌گیرند. آمینواسید آرژنین 120 در این مکان به تشکیل پیوندهای هیدروژنی و یا الکتروستاتیک با شاخه جانبی حاوی گروه کربوکسیلات این دسته دارویی کمک کرده و قرارگیری این گروه را در این مکان تسهیل می‌کند.
این موارد بخش‌های مشترک بین این دو ایزوفرم بود. تنها تفاوت مهم جایگاه فعال این دو ایزوفرم آنزیمی وجود یا عدم وجود بخش مسئول اثر اختصاصی است. این بخش از جایگاه فعال حاوی آمینواسیدهای قطبی می‌باشد. آمینواسیدهای گلوتامین 192، آرژنین 513 و هیستیدین 90 با داشتن گروه‌های قطبی در زنجیره‌های جانبی خود باعث تشکیل پیوندهای هیدروژنی و الکتروستاتیک با لیگاند می‌شوند. فارماکوفور اصلی مهارکننده‌های اختصاصی COX-2 در این مکان قرار می‌گیرد.
بدلیل عدم وجود آرژنین 513 (که توانایی و پتانسیل بسیار بالایی در تشکیل پیوند هیدروژنی دارد) در جایگاه فعال COX-1 این ایزوفرم فاقد بخش مسئول اثر اختصاصی است (شکل 1-3)(19-16).

شکل 1-3- شمای جایگاه فعال آنزیم COX-2 که یک مهار‌کننده اختصاصی در آن قرار گرفته است.
فصل 4- رابطه ساختمان-فعالیت مهارکننده‌های سیکلواکسیژناز
4-1- مهارکننده‌های اختصاصی COX-2
این داروها از نظر ساختاری بسیار متنوع هستند. مهمترین ترکیبات مهار کننده COX-2 دارای ساختار دی‌آریل هتروسیکل هستند. این ترکیبات دارای حلقه‌ی مرکزی بوده که دو استخلاف فنیل به آن متصل است (شکل 1-4).

شکل 1-4- ساختار دی‌آریل هتروسیکل

Share